El revumenib, un fármaco para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda avanzada o resistente al tratamiento, no solo ha logrado controlar el cáncer en 18 pacientes con esta forma común de leucemia, sino que también indujo a las células cancerosas a uno de sus trucos que usan para hacerse resistentes a los medicamentos. Los resultados de estas investigaciones se publican en artículos anteriores en “Naturaleza«.
La leucemia aguda se caracteriza comúnmente por la mutación del gen de la nucleofosmina 1 (NPM1) o la reorganización del gen de la leucemia de linaje mixto 1 (KMT2Ar), y se ha demostrado que ambos contribuyen a la progresión del cáncer.
La supervivencia de los pacientes es baja y actualmente no existen tratamientos aprobados que estén dirigidos específicamente a estas alteraciones genéticas. Los estudios preclínicos han demostrado que una proteína conocida como menina facilitó la progresión de la leucemia aguda mutada en KMT2Ar o NPM1, lo que indica que la inhibición de la menina puede revertir la progresión del cáncer en este subgrupo de pacientes con leucemia.
Yeso eslo que hace revumenib, un inhibidor selectivo de la menina. los investigadores de Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center (EE.UU.), dentro de un ensayo clínico en fase 1, trataron a 60 pacientes entre 2019 y 2022 con este medicamento.
El tratamiento tuvo algún efecto en el 53% de los casos, pero en 18 de ellos, 30% tuvo una respuesta completa (desaparición de todos los signos de cáncer). De estos 18 pacientes, el 78% tenía una enfermedad residual medible indetectable después de casi dos meses de remisión. Estos resultados concluyen evidencia del potencial de los tratamientos con inhibidores de la menina par la leucemia aguda.
«Los dos subtipos genéticos de leucemia aguda involucrados en esta investigación representa aproximadamente el 40% de todos los casos de leucemia mieloide aguda en niños y adultospreguntó Scott Armstrong, coautor principal del artículo.
Su punto débil
«Para los pacientes con leucemia aguda que se han sumetido a varios tratamientos previos, este es un resultado muy alentador», de Armstrong. “Sin embargo, después del segundo ciclo de tratamiento, algunos pacientes desarrollaron resistencia a revumenib”.
En su estudio de seguimiento, Armstrong y sus asociados buscan una fuente de esa resistencia.
La menina es una parte fundamental del mecanismo”epigenética«de la célula para activar y desactivar la actividad de los genes. Unido al color, la trenza de ADN empaqueta las proteínas en el dentro del núcleo, convoca a un gran complejo de proteínas para que se unan. Los complejos aprietan o aflojan las bobinas de ADN, cambiando el nivel de actividad de los genes en ese sitio. Una de las proteinas clave dentro de estos complejos es MLL1, el producto del gen MLL1.
Estos resultados concluyen evidencia del potencial de los tratamientos con inhibidores de la menina para la leucemia aguda
Cuando se analizaron muestras de médula ósea de algunos de los pacientes que volvieron resistentes a revumenib, se encontraron que muchos se desarrollaron en MEN1, el gen que da origen a la proteína menina. La mutación del lugar una versión deformada de la menina que no se une bien un revumenib pero que se sigue adhiriendo igual de firme como antes a MLL1. A medida que menina y MLL1 renuevan su interacción, las células leucémicas vulven a crecer.
El hallazgo “una prueba formal en pacientes de que la menina en sí misma es una Diana válida para la terapia en ambos subtipos genéticos de esta leucemia“dice Armstrong.
Ahora, al rastrear el desarrollo de mutaciones en MEN1 y otros genes en pacientes con leucemia aguda, los médicos pueden identificar a aquellos con alto riesgo de recaída, explicó Armstrong. Dichos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento adicional.
El descubrimiento de la mutación de MEN1 como mecanismo de resistencia sugiere que los nuevos fármacos que se dirigen específicamente a la menina u otras proteínas asociadas a la cromatina podrían prevenir o revertir la resistencia a revumenib o tratar a pacientes que se muestran resistentes al fármaco .