Él inmunoterapia -tratamiento farmacológico que estimula al sistema inmunológico para que ataque los tumores- funciona bien contra algunos tipos de cáncer, pero ha tenido un éxito desigual contra el cáncer de pulmón.
En un estudio con ratones, los investigadores descubrieron que las bacterias que se formaban naturalmente en los pulmones ayudaban a crear un entorno que suprimía la activación de las células T en los ganglios linfáticos alrededor de los pulmones.
Los investigadores no encontraron ese tipo de entorno inmunosupresor en los ganglios linfáticos cercanos a los tumores que crecen cerca de la piel de los ratones. Espero que sus hallazgos puedan ayudar a desarrollar nuevas formas de estimular la respuesta inmunitaria frente a los tumores de pulmón.
Maria Zagorulya, estudiante de posgrado del MIT, es la autora principal del trabajo, publicado en la revista «Inmunidad«.
“Existe una diferencia funcional entre las respuestas de las células T que se montan en los distintos ganglios linfáticos. Espera encontrar una forma de contrarstar esa respuesta supresora, de modo que podamos reactivar las células T que actúen contra los tumores de pulmón”, explica Stefani Spranger, autora principal del nuevo estudio.
Desde hace muchos años, los científicos saben que las células cancerosas pueden enviar señales inmunosupresoras, lo que conduce a un fenómeno conocido como agotamiento de las células T. a los tumores.
Un tipo de fármaco que suele usarse en inmunoterapia son sus inhibidores de los puntos de control, que frenan las células agotadas y ayudan a reactivarlas. Este enfoque ha funcionado bien con canceres como el melanoma, pero no tan bien con el cancer de pulmon.
Los últimos trabajos de Spranger ofrecen una posible explicación: Ha descubierto que algunas células T dejan de funcionar incluso antes de llegar al tumor, debido a que no se activan en una fase temprana de su desarrollo. En un artículo publicado en 2021, identificó poblaciones de células T disfuncionales que pueden distinguirse de las células T normales por un patrón de expresión genética que impide atacar a las células cancerosas cuando entran en un tumor.
“A pesar de que estas células T proliferan y se infiltran en el tumor, nunca tienen licencia para matar”, afirmó Spranger.
En el nuevo estudio, su equipo profundiza en esta caída de activación, que se produce en los ganglios linfáticos, que filtra los fluidos que drenan de los tejidos cercanos. Los ganglios linfáticos se ven sobre las «células de T asesinas» cuando se presentan con las células de la dendritis, que presentan antígenos (proteínas tumorales) y ayudan a activar las células de la T.
Para asegurarse de que las células no se activen correctamente, el equipo de Spranger estudió ratones con tumores implantados en los pulmones o en el flanco. Todos los tumores genéticamente idénticos.
Los investigadores descubrieron que estas células T también interferían en la capacidad de las células dendríticas para activar las células T asesinas que atacan a los tumores de pulmón.
Los investigadores descubrieron que las células T de los ganglios linfáticos que drenaban de los tumores pulmonares sí contraban las células dendríticas y reconocían los antígenos tumorales que mostraban estas células. Sin embargo, estas células T no llegaron a activarse por completo, debido a la inhibición de otra población de células T denominadas células T reguladoras.
Los investigadores descubrieron que estas células T reguladoras se activaban precisamente en los ganglios linfáticos que drenaban desde los pulmones, pero no en los ganglios linfáticos alrededor de los tumores ubicados en el flanco. Normalmente, los reguladores de las células T se encargan de evitar que el sistema inmunitario ataque a las células de los propios organismos. Sin embargo, los investigadores descubrieron que estas células T también interferían con la capacidad de las células dendríticas para activar las células T asesinas que atacaban los tumores pulmonares.
Los investigadores también descubrieron cómo se regulan estas células suprimiendo las células dendríticas: eliminando las proteínas estimulantes de la superficie de las células dendríticas, cuando impide que puedan activar la actividad de las células T asesina.
influencia microbiana
Otros estudios revelaron que la activación de las células T reguladoras fue impulsada por niveles más altos de interferón gamma en los ganglios linfáticos que drenan los pulmones. Esta molécula señalizadora se produce en respuesta a la presencia de bacterias comensales, es decir, bacterias que normalmente viven en los pulmones sin causar infección.
Los investigadores aún no han identificado los tipos de bacterias que inducen esta respuesta ni las células que producen el interferón gamma, pero demostraron que cuando se trajeron ratones con un mecanismo que bloqueó el interferón gamma, pudieron restaurar la actividad de las células T asesinas.
El interferón gamma tiene varios efectos sobre la señalización inmunitaria y su bloco puede amortguar la respuesta inmunitaria global contre un tumor, por lo que utilizarlo para estimular las t asesinas no sería una buena estrategia para los pacientes, afirma Spranger. Su laboratorio explora ahora otras formas de estimular la respuesta de las células T asesinas, como inhibir las células T reguladoras que suprimen la respuesta de las células T asesinas o bloquear las señales de las bacterias comensales, una vez que los investigadores las identifican.